A new family of lysine methyltransferases preferentially targets molecular chaperones to orchestrate the functional organization of the human proteome (555.12)
Notice bibliographique
Résumé
In efforts aimed at identifying and characterizing protein substrats and regulators of all known and putative human methyltransferases using cell compartment affinity purification coupled with mass spectrometry (MCC‐AP‐MS), our laboratory has discovered a novel family of lysine methyltransferases that preferentially target and regulate molecular chaperones. Our results indicate that methylation of molecular chaperones VCP by METTL21D and Hsp70 by METTL21A regulates the activity of both chaperones. In the case of VCP, trimethylation of lysine 315 by METTL21D is stimulated by the addition of the UBX cofactor ASPSCR1, which we show directly interacts with the methyltransferase. This stimulatory effect was lost when we used VCP mutants (R155H, R159G and R191Q) known to cause Inclusion Body Myopathy with Paget's disease of bone and Fronto‐temporal Dementia (IBMPFD) and/or some familial forms of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Lysine 315 falls in proximity to the Walker B motif of VCP's first ATPase/D1 domain. Our results indicate that methylation of this site negatively impacts the ATPase activity of this molecular chaperone. In the case of Hsp70, methylation of lysine 561 by METTL21A was shown to decrease formation of stress granules in response to arsenite treatment, a model that is widely used to study improper protein folding in degenerative disorders. In addition to having implications for the development of therapeutics for degenerative neuromuscular disorders such as ALS and IBMPFD, the discovery of a family of chaperone‐targeting methyltransferases led us to propose the existence of a chaperone posttranslational modification code, that we termed the “chaperone code”, which is at play to orchestrate the proper folding and assembly of protein complexes that make up the human proteome. We will report on our most recent results relating to decryption of the chaperone code and its role in disease. Grant Funding Source : Muscular Dystrophy Association
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».