Tat-immunoconjugates specifically inhibit the function of nuclear p21WAF-1/CIP-1 and differentially sensitize human breast cancer cells to antiproliferative agents
Notice bibliographique
Résumé
4869 p21WAF-1/CIP-1 is a central downstream effector of the p53-mediated response of breast cancer (BC) cells to DNA-damaging treatments. We have designed specific HIV-1 transactivator peptide (tat) immunoconjugates (IC’s) that penetrate the membrane of BC cells and translocate to the nucleus where they inhibit the ability of p21WAF-1/CIP-1 to cause G1/S-phase arrest. Our objective in this study was to determine if these tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s would sensitize BC cells to antiproliferative agents that mediate their effects through p21WAF-1/CIP-1. MDA-468 [high epidermal growth factor receptor (EGFR), mutant p53] and MCF-7 (low EGFR, wild type p53) were treated with camptothecin (CPT; 0.1-4 μM) or EGF (0.5-10 nM), respectively, or with γ-radiation (2-20 Gy) for 0-24 h. Treatments were given alone or combined with tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s (5 μM). Response was evaluated at early times (24 h) after EGF or CPT exposure or γ-radiation (8 h) by studying p21WAF-1/CIP-1 induction (Western blot), cell cycle distribution (flow cytometry) and proliferation (WST-1 assay). Treatment of MDA-468 cells with EGF or CPT increased p21WAF-1/CIP-1 expression 2-5-fold and caused G1/S-phase arrest. Cell growth was inhibited 27.5 ± 0.6% or 31.8 ± 2.5% by 10 nM EGF or 1 μM CPT, respectively. Growth inhibition was significantly increased by 11.6 ± 0.4% or 29.2 ± 1.1% for EGF-treated (p=0.0001) or CPT-treated (p=0.0004) cells, respectively, when co-treated with tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s. γ-radiation did not induce p21WAF-1/CIP-1 in MDA-468 cells but growth was inhibited 31.8 ± 1.9% at 8 h post-treatment; tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s did not increase cell growth inhibition in these cells (26.8 ± 3.9%, p=0.311). MCF-7 cells exposed to γ-radiation or CPT had a 3-5-fold induction of p21WAF-1/CIP-1 associated with G2/M-arrest (γ-radiation) or prolonged S-phase (CPT). Cell growth was inhibited 15.4 ± 4.3% or 21.0 ± 2.5 % by 10 Gy γ-radiation at 8 h post-exposure or 1 μM CPT at 24 h post-treatment, respectively. Co-treatment with tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s significantly increased growth inhibition by 28.9 ± 4.9% or 11.3 ± 0.9%, respectively for γ-radiation (p=0.011) or CPT (p=0.013). EGF was growth-stimulatory to MCF-7 cells; there was no effect on p21WAF-1/CIP-1 induction and tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s did not increase growth inhibition. We conclude that tat-anti-p21WAF-1/CIP-1 IC’s differentially sensitized BC cells to antiproliferative agents that mediate their effects through p21WAF-1/CIP-1. To our knowledge, this is the first report of the use of specific tat-immunoconjugates for blocking the function of key nuclear cell cycle checkpoint proteins. This new approach provides opportunities to enhance the response to treatment in BC by interfering with protective mechanisms that rely on cell cycle arrest.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».