Sulfamethoxazole and Its Metabolite Nitroso Sulfamethoxazole Stimulate Dendritic Cell Costimulatory Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Different signals in addition to the antigenic signal are required to initiate an immunological reaction. In the context of sulfamethoxazole allergy, the Ag is thought to be derived from its toxic nitroso metabolite, but little is known about the costimulatory signals, including those associated with dendritic cell maturation. In this study, we demonstrate increased CD40 expression, but not CD80, CD83, or CD86, with dendritic cell surfaces exposed to sulfamethoxazole (250-500 microM) and the protein-reactive metabolite nitroso sulfamethoxazole (1-10 microM). Increased CD40 expression was not associated with apoptosis or necrosis, or glutathione depletion. Covalently modified intracellular proteins were detected when sulfamethoxazole was incubated with dendritic cells. Importantly, the enzyme inhibitor 1-aminobenzotriazole prevented the increase in CD40 expression with sulfamethoxazole, but not with nitroso sulfamethoxazole or LPS. The enzymes CYP2C9, CYP2C8, and myeloperoxidase catalyzed the conversion of sulfamethoxazole to sulfamethoxazole hydroxylamine. Myeloperoxidase was expressed at high levels in dendritic cells. Nitroso sulfamethoxazole immunogenicity was inhibited in mice with a blocking anti-CD40L Ab. In addition, when a primary nitroso sulfamethoxazole-specific T cell response using drug-naive human cells was generated, the magnitude of the response was enhanced when cultures were exposed to a stimulatory anti-CD40 Ab. Finally, increased CD40 expression was 5-fold higher on nitroso sulfamethoxazole-treated dendritic cells from an HIV-positive allergic patient compared with volunteers. These data provide evidence of a link between localized metabolism, dendritic cell activation, and drug immunogenicity.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».