Induction of α-Synuclein Aggregation by Intracellular Nitrative Insult
Notice bibliographique
Résumé
Brain lesions containing filamentous and aggregated alpha-synuclein are hallmarks of neurodegenerative synucleinopathies. Oxidative stress has been implicated in the formation of these lesions. Using HEK 293 cells stably transfected with wild-type and mutant alpha-synuclein, we demonstrated that intracellular generation of nitrating agents results in the formation of alpha-synuclein aggregates. Cells were exposed simultaneously to nitric oxide- and superoxide-generating compounds, and the intracellular formation of peroxynitrite was demonstrated by monitoring the oxidation of dihydrorhodamine 123 and the nitration of alpha-synuclein. Light microscopy using antibodies against alpha-synuclein and electron microscopy revealed the presence of perinuclear aggregates under conditions in which peroxynitrite was generated but not when cells were exposed to nitric oxide- or superoxide-generating compounds separately. alpha-Synuclein aggregates were observed in 20-30% of cells expressing wild-type or A53T mutant alpha-synuclein and in 5% of cells expressing A30P mutant alpha-synuclein. No evidence of synuclein aggregation was observed in untransfected cells or cells expressing beta-synuclein. In contrast, selective inhibition of the proteasome resulted in the formation of aggregates detected with antibodies to ubiquitin in the majority of the untransfected cells and cells expressing alpha-synuclein. However, alpha-synuclein did not colocalize with these aggregates, indicating that inhibition of the proteasome does not promote alpha-synuclein aggregation. In addition, proteasome inhibition did not alter the steady-state levels of alpha-synuclein, but addition of the lysosomotropic agent ammonium chloride significantly increased the amount of alpha-synuclein, indicating that lysosomes are involved in degradation of alpha-synuclein. Our data indicate that nitrative and oxidative insult may initiate pathogenesis of alpha-synuclein aggregates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».