Abstract 17076: Attenuating Endoplasmic Reticulum (ER) Stress as a Novel Therapeutic Strategy in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
The poor prognosis associated with pulmonary arterial hypertension (PAH) is in part, due to the complex and poorly understood pathogenesis. ER stress is a potential common denominator among many of the seemingly unrelated molecular triggers of PAH, including BMPRII mutations and the misfolded protein response that follows, viruses, inflammation, Notch signaling and hypoxia. The ER forms a functional unit with the mitochondria (the ER-mito unit), allowing exchange of Ca2+, lipids and ATP between the organelles. Recently, we showed that disruption of the ER-mito unit was critical in PAH pathogenesis. ER stress-regulated induction of the reticulon protein Nogo caused structural/functional disruption of the ER-mito unit resulting in PAH. Chemical chaperones including the clinically studied 4-phenylbutyrate (PBA) can attenuate ER-stress and have been used in animals and patients to treat metabolic diseases and cancer. We hypothesized that attenuation of ER stress with PBA will prevent the disruption of the ER-mito unit and prevent/reverse PAH. We used two models of PAH associated with ER stress: hypoxia and monocrotaline (MCT). Mice exposed to chronic hypoxia and treated with PBA in the drinking water (~750mg/kg/day) in both prevention and reversal protocols had less distal pulmonary artery remodeling, improved hemodynamics, decreased right ventricular hypertrophy and better functional capacity (see table; data presented as mean±SEM). MCT-animals responded similarly. Mechanistic studies were performed in human cell lines and tissues from these animals. We showed that 2mM PBA decreased ER stress (decrease in the marker grp78), decreased Nogo and normalized the ER-mito unit (mitochondrial calcium and membrane potential). Both in vivo and in vitro, PBA suppressed proliferation (Ki67/PCNA) and induced apoptosis (TUNEL) in SMA+ cells. Metabolism and ER stress may be a common downstream effect of many diverse triggers of PAH and may expose a new therapeutic window.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».