Expression of the Human <i>UGT1</i> Locus in Transgenic Mice by WY‐14643 and Implications on Drug Metabolism Through Peroxisome Proliferator‐Activated Receptor (PPAR) α Activation
Notice bibliographique
Résumé
Transgenic mice carrying the human UDP‐glucuronosyltransferase‐1 locus (Tg‐ UGT1 ) was recently created and shown to express the nine UGT1A genes in a pattern that resembles their expression in human tissues. In the present study, UGT1A1, 1A3, 1A4, and 1A6 have been identified as targets of PPARα in human hepatocytes and Tg‐ UGT1 mice. Oral administration of WY‐14643 to Tg‐ UGT1 mice led to inductionof these proteins in either the liver, gastrointestinal tract, or kidney. With UGT1A3 previously identified as the major human enzyme involved in human C24‐glucuronidation of lithocholic acid (LCA), the dramatic induction of liver UGT1A3 RNA in Tg‐ UGT1 mice was consistent with the formation of LCA‐24G in plasma. Furthermore, PPAR‐responsive elements were identified flanking the UGT1A1 , UGT1A3, and UGT1A6 genes by a combination of site‐directed mutagenesis, specific binding to the PPARα receptor, and functional response in HepG2 cells overexpressing PPARα. In conclusion, these results suggest that oral fibrate treatment in humans will induce the UGT1A family of proteins in the gastrointestinal tract and liver, influencing first‐pass metabolism of other drugs that are taken concurrently with hypolipidemic therapy. (Supported by USPHS grants ES10337 and GM49135).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».