Abstract 5815: Therapeutic Targeting of the Calmodulin-Cyclin E Interaction in Vascular Smooth Muscle Cells
Notice bibliographique
Résumé
Background: Cell cycle regulation in vascular smooth muscle cells (VSMC) is a putative target in proliferative vascular diseases. Having shown that increases in intracellular [Ca 2+ ] are tightly coordinated and critical for VSMC proliferation, we also discovered that binding of Ca 2+ /calmodulin (CaM) to cyclin E/cdk2 is necessary for Ca 2+ -sensitive G 1 -to-S phase progression in VSMC. To test the importance of this, we developed a synthetic C aM- b inding sequence (CBS) that blocked CaM-cyclin E interactions, prevented activation of cdk2, and abrogated Ca 2+ -sensitive G1-to-S transitions in VSMC. Of note, binding of CaM to another target protein, calcineurin, was not altered by CBS. Objective: To evaluate the physiological relevance of targeting CaM-cyclin E interactions in human VSMC in vitro and in a mouse model of neointima formation in vivo. Methods & Results: Human aortic SMC (HA-SMC) were treated with the CBS peptide conjugated to the viral TAT transduction domain to increase bioavailability. Peptide delivery of TAT-CBS was confirmed by immunochemistry. TAT-CBS caused a dose-dependent anti-proliferative effect in HA-SMC, as well as in human aortic endothelial cells and mouse embryonic fibroblasts (MEF) as measured by 3 H-thymidine incorporation. Importantly, these effects were lost in MEF from cyclin E1/E2 double knockout mice, further supporting target specificity for CaM/cyclin E. Moreover, TAT-CBS treatment was not cytotoxic, as it did not increase either LDH or caspase-3 release compared to controls. In vivo application of TAT-CBS in pluronic gel to the outside of injured mouse carotid arteries significantly decreased neointima formation and medial thickening without affecting re-endothelialization as compared to animals treated with vehicle-only or negative-control peptide. Summary: Inhibition of CaM binding to cyclin E/cdk2 with the TAT-CBS peptide significantly decreases HA-SMC proliferation in a dose-dependent manner in vitro. Moreover, application of TAT-CBS-containing gel to injured carotid arteries inhibits VSMC proliferation without affecting re-endothelialization. These data support TAT-CBS as a novel therapy for restenosis, and the general approach of targeting Ca 2+ -sensitive cell cycle control in VSMC.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
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