Identification of a residue in the γ‐aminobutyric acid type A receptor α subunit that differentially affects diazepam‐sensitive and ‐insensitive benzodiazepine site binding
Notice bibliographique
Résumé
GABAA receptors that contain either the alpha4- or alpha6-subunit isoform do not recognize classical 1,4-benzodiazepines (BZDs). However, other classes of BZD site ligands, including beta-carbolines, bind to these diazepam-insensitive receptor subtypes. Some beta-carbolines [e.g. ethyl beta-carboline-3-carboxylate (beta-CCE) and methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-beta-carboline-3-carboxylate (DMCM)] display a higher affinity for alpha4- compared to alpha6-containing receptors. In order to identify the structural determinants that underlie these affinity differences, we constructed chimeric alpha6/alpha4 subunits and co-expressed these with wild-type rat beta2 and gamma2L subunits in tsA201 cells for radioligand binding analysis. After identification of candidate regions, site-directed mutagenesis was used to narrow the ligand selectivity to a single amino acid residue (alpha6N204/alpha4I203). Substitutions at alpha6N204 did not alter the affinity of the imidazobenzodiazepine Ro15-4513. A homologous mutation in the diazepam-sensitive alpha1 subunit (S205N) resulted in a 7-8-fold reduction in affinity for the beta-carbolines examined. Although the binding of the classical agonist flunitrazepam was relatively unaffected by this mutation in the alpha1 subunit, the affinity for Ro15-1788 and Ro15-4513 was decreased by approximately 19-fold and approximately 38-fold respectively. The importance of this residue, located in the Loop C region of the extracellular N-terminus of the subunit protein, emphasizes the differential interaction of ligands with the alpha subunit in diazepam-sensitive and -insensitive receptors.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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