Dimethyl Fumarate and Monoethyl Fumarate Exhibit Differential Effects on Glutathione, Keap1 and Nrf2 Activation In Vitro (P1.204)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To evaluate the effects of dimethyl fumarate (DMF) and monoethyl fumarate (MEF) on glutathione conjugation, Keap1 modification and activation of the Nrf2 pathway. BACKGROUND: Delayed-release DMF is approved in the U.S., Canada, and Australia for the treatment of multiple sclerosis. DMF is also one component of combination product with 3 different salts of MEF, and this combination is approved in Germany for the treatment of psoriasis. Previous studies have demonstrated the pharmacologic properties of DMF; however the properties of MEF have been under explored. Characterizing the pharmacodynamic properties of DMF and MEF will provide important insights into the mechanisms of action for delayed-release DMF versus combination products containing DMF and MEF salts. DESIGN/METHODS: DMF and MEF were applied to HEK293 cells expressing Keap1. Keap1 was immunopurified, digested and resultant peptides were analyzed by mass spectrometry to identify specific peptides modified by treatment. Primary human astrocytes were treated with DMF or MEF, and cellular glutathione was measured over 24 hours and cells were also analyzed for pharmacodynamic responses by reverse transcription polymerase chain reaction. RESULTS: DMF treatment resulted in a robust modification of specific cysteine residues in Keap1, an Nrf2 chaperone protein. MEF similarly modified Keap1, but the overall degree was significantly less. DMF produced an acute concentration-dependent depletion of glutathione; however levels recovered and rose above baseline by 24 hours. MEF did not cause acute reductions in glutathione, but did produce an increase by 24 hours. Consistent with Keap1 modification, DMF produced a robust transcriptional response in treated cells as did MEF, however the responses to MEF were of a lower magnitude. CONCLUSIONS: These studies demonstrate that DMF and MEF are both pharmacologically active, but have differing degrees of activities in multiple assay formats. These differences would be expected to result in divergent effects on downstream biology. Study Supported by: Biogen Idec Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».