Preclinical characterization of WAY‐211612: a dual 5‐HT uptake inhibitor and 5‐HT<sub>1A</sub>receptor antagonist and potential novel antidepressant
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: As a combination of 5-HT selective reuptake inhibitor (SSRI) with 5-HT(1A) receptor antagonism may yield a rapidly acting antidepressant, WAY-211612, a compound with both SSRI and 5-HT(1A) receptor antagonist activities, was evaluated in preclinical models. EXPERIMENTAL APPROACH: Occupancy studies confirmed the mechanism of action of WAY-211612, while its in vivo profile was characterized in microdialysis and behavioural models. KEY RESULTS: WAY-211612 inhibited 5-HT reuptake (K(i) = 1.5 nmol.L(-1); K(B) = 17.7 nmol.L(-1)) and exhibited full 5-HT(1A) receptor antagonist activity (K(i) = 1.2 nmol.L(-1); K(B) = 6.3 nmol.L(-1); I(max) 100% in adenyl cyclase assays; K(B) = 19.8 nmol.L(-1); I(max) 100% in GTPgammaS). WAY-211612 (3 and 30 mg.kg(-1), po) occupied 5-HT reuptake sites in rat prefrontal cortex (56.6% and 73.6% respectively) and hippocampus (52.2% and 78.5%), and 5-HT(1A) receptors in the prefrontal cortex (6.7% and 44.7%), hippocampus (8.3% and 48.6%) and dorsal raphe (15% and 83%). Acute or chronic treatment with WAY-211612 (3-30 mg.kg(-1), po) raised levels of cortical 5-HT approximately twofold, as also observed with a combination of an SSRI (fluoxetine; 30 mg.kg(-1), s.c.) and a 5-HT(1A) antagonist (WAY-100635; 0.3 mg.kg(-1), s.c). WAY-211612 (3.3-30 mg.kg(-1), s.c.) decreased aggressive behaviour in the resident-intruder model, while increasing the number of punished crossings (3-30 mg.kg(-1), i.p. and 10-56 mg.kg(-1), po) in the mouse four-plate model and decreased adjunctive drinking behaviour (56 mg.kg(-1), i.p.) in the rat scheduled-induced polydipsia model. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: These findings suggest that WAY-211612 may represent a novel antidepressant.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».