Abstract 13519: Signaling via PI3Kβ and PI3Kγ and Increased Glucose Oxidation Contribute to the Marked Protection Against Ischemia/Reperfusion Injury in PI3KαDN Hearts
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)γ isoform is an important mediator of signals from ligands such as adenosine, which cause protection against ischemia reperfusion (IR) injury. The class 1 PI3K isoforms primarily expressed in the heart are α, β and γ. Reduced PI3Kα signaling in the heart resulted in dramatic protection from IR injury. Here we test the hypothesis that the IR protection with reduced PI3Kα signaling is the result of increased PI3Kγ activation. Methods: PI3Kα dominant negative (DN) mice were crossed with PI3Kγ-/- to create a PI3K double mutant (DM). Also, PI3K DM and PI3Kα DN hearts were perfused with the PI3Kβ selective inhibitor TGX-221 (500 nM). Langendorff perfused hearts were treated with 30 minutes ischemia, and functional recovery was assessed upon 40 minutes of reperfusion. Signaling via Akt and GSK3β pathways was assessed by Western blot. To assess metabolic profile, PI3Kα DN hearts were perfused in the working heart mode with radio labeled substrates for glycolysis and glucose oxidation. Results: PI3K DM hearts showed improved recovery from IR compared to wildtype (wt) hearts: heart rate pressure product (RPP) recovery was 81.4±10.1% and 37.9±2.8%, and LV developed pressure (LVDP) recovery was 98.7±8.4% and 49.6±3.6 (n=6-9) respectively. IR recovery was reduced (RPP: 37.1±6.4%, LVDP: 47.5±7.9% recovery (n=8)) upon pharmacological inhibition of PI3Kβ in the PI3K DM hearts but was not effective against PI3KαDN hearts (RPP: 74.2±4.5%, LVDP: 85.1±8.7% (n=7). Induction of downstream targets correlated with functional recovery, but PI3K DM had reduced Akt and GSK3β phosphorylation under aerobic conditions. Interestingly, PI3Kα DN hearts displayed increased glucose oxidation (PI3Kα DN: 10.2±1.1 vs wt: 6.9±1.1 nmol/g/min; p Conclusions: Protection from IR injury observed in PI3Kα DN hearts is dependent on alternate PI3K signaling, and suggests a redundancy between PI3Kβ and PI3Kγ isoforms. Increased glucose oxidation in the PI3KαDN hearts may also serve as a protective mechanism against IR injury, and decreased AMPK phosphorylation is indicative of decreased metabolic stress.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,016 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».