A Novel Mechanistic Spectrum Underlies Glaucoma-Associated Chromosome 6p25 Copy Number Variations
Notice bibliographique
Résumé
PurposeDetermining the causation of chromosome 6p25 copy number variations (CNVs) that underlie Axenfeld Rieger Syndrome (ARS), is expected to elucidate the genesis of an important pediatric glaucoma subtype, and facilitate molecular diagnostic testing. MethodsArray comparative genome hybridization was undertaken to localize the breakpoints in the largest ARS pedigree collection worldwide with 6p25 CNVs, prior to long range PCR. Some 240 primer pairs were used to amplify breakpoint-spanning junctional fragments with sequencing and in silico analyses employed to determine the genomic architecture of the regions flanking the breakpoints. ResultsThe 6p25 CNVs' extent were determined at the base pair level in all pedigrees [duplication: # 1-2: 492kb, # 3-6: 480kb, #7: 512kb; deletion: #8: 1216kb and #9: 30kb; ring chromosome #10: 2257kb deletion]. Haplotype analysis confirmed the existence of founder effects with just five unique segmental rearrangements (3 duplications, 2 deletions) identified. In all segmental duplications, a head to tail orientation of duplicons with insertion or deletion of nucleotides were found. In segmental deletion pedigree #8, an unusually large (367bp) novel insert was identified with no significant homology to any known genomic sequences. The forkhead box transcription factor, FOXC1, was the only gene to be encompassed in all 6p25 CNVs. A mechanistic spectrum involving non-allelic homologous recombination (NAHR) and non-homologous end joining (NHEJ), was observed in all pedigrees, with evidence of a novel mechanism in one pedigree. ConclusionsCharacterization of the 6p25 CNVs revealed constant involvement of FOXC1. Their non-recurrent nature, with differing degrees of NAHR & NHEJ in an autosome, extends the range and complexity associated with chromosomal rearrangements. The novel genomic architecture observed in pedigree #8 is compatible with a DNA replication based mechanism that broadens the means by which CNVs are known to occur. From the clinical perspective, identification of a small number of common rearrangements that underlie a substantial portion of ARS, facilitates molecular diagnostic testing with scope for genotype-phenotype correlation and predicting clinical outcome.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».