<i>CAPN5</i>mutation in hereditary uveitis: the R243L mutation increases calpain catalytic activity and triggers intraocular inflammation in a mouse model
Notice bibliographique
Résumé
A single amino acid mutation near the active site of the CAPN5 protease was linked to the inherited blinding disorder, autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy (ADNIV, OMIM #193235). In homology modeling with other calpains, this R243L CAPN5 mutation was situated in a mobile loop that gates substrate access to the calcium-regulated active site. In in vitro activity assays, the mutation increased calpain protease activity and made it far more active at low concentrations of calcium. To test whether the disease allele could yield an animal model of ADNIV, we created transgenic mice expressing human (h) CAPN5(R243L) only in the retina. The resulting hCAPN5(R243L) transgenic mice developed a phenotype consistent with human uveitis and ADNIV, at the clinical, histological and molecular levels. The fundus of hCAPN5(R243L) mice showed enhanced autofluorescence (AF) and pigment changes indicative of reactive retinal pigment epithelial cells and photoreceptor degeneration. Electroretinography showed mutant mouse eyes had a selective loss of the b-wave indicating an inner-retina signaling defect. Histological analysis of mutant mouse eyes showed protein extravasation from dilated vessels into the anterior chamber and vitreous, vitreous inflammation, vitreous and retinal fibrosis and retinal degeneration. Analysis of gene expression changes in the hCAPN5(R243L) mouse retina showed upregulation of several markers, including members of the Toll-like receptor pathway, chemokines and cytokines, indicative of both an innate and adaptive immune response. Since many forms of uveitis share phenotypic characteristics of ADNIV, this mouse offers a model with therapeutic testing utility for ADNIV and uveitis patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».