High Glucose Up-regulates ADAM17 through HIF-1α in Mesangial Cells
Notice bibliographique
Résumé
We previously showed that ADAM17 mediates high glucose-induced matrix production by kidney mesangial cells. ADAM17 expression is increased in diabetic kidneys, suggesting that its up-regulation may augment high glucose profibrotic responses. We thus studied the effects of high glucose on ADAM17 gene regulation. Primary rat mesangial cells were treated with high glucose (30 mm) or mannitol as osmotic control. High glucose dose-dependently increased ADAM17 promoter activity, transcript, and protein levels. This correlated with augmented ADAM17 activity after 24 h versus 1 h of high glucose. We tested involvement of transcription factors shown in other settings to regulate ADAM17 transcription. Promoter activation was not affected by NF-κB or Sp1 inhibitors, but was blocked by hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) inhibition or down-regulation. This also prevented ADAM17 transcript and protein increases. HIF-1α activation by high glucose was shown by its increased nuclear translocation and activation of the HIF-responsive hypoxia-response element (HRE)-luciferase reporter construct. Assessment of ADAM17 promoter deletion constructs coupled with mutation analysis and ChIP studies identified HIF-1α binding to its consensus element at -607 as critical for the high glucose response. Finally, inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR) and downstream PI3K/Akt, or ADAM17 itself, prevented high glucose-induced HIF-1α activation and ADAM17 up-regulation. Thus, high glucose induces ADAM17 transcriptional up-regulation in mesangial cells, which is associated with augmentation of its activity. This is mediated by HIF-1α and requires EGFR/ADAM17 signaling, demonstrating the potentiation by ADAM17 of its own up-regulation. ADAM17 inhibition thus provides a potential novel therapeutic strategy for the treatment of diabetic nephropathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».