Abstract 692: Therapeutic Inhibition of miR-33 Does Not Promote Obesity, Insulin Resistance or Hepatic Lipid Accumulation
Notice bibliographique
Résumé
Inhibition of miR-33, a critical post-transcriptional regulator of cholesterol homeostasis, prevents atherosclerosis progression both dependently and independently of its effects on circulating HDL levels. However, recent studies suggest that genetic deletion or inhibition of miR-33 may adversely affect metrics of insulin resistance, lipid metabolism and hepatic steatosis. Given the therapeutic interest in miR-33 inhibitors for treating atherosclerosis, we sought to determine the effects of long-term pharmacological inhibition of miR33 in a mouse model of diet-induced obesity (DIO). Results: C57BL6/J mice were fed a high-fat diet in conjunction with anti-miR therapy (10mg/kg of control anti-miR or anti-miR33) for 20 weeks. There was significant but equivalent weight gain in all 3 groups. While anti-miR33 therapy increased total plasma cholesterol compared to control anti-miR treated mice (p≤0.01), there was no differences relative to PBS treated mice. Anti-miR33 treatment also resulted in a marked decrease in serum triglycerides relative to control anti-miR (29% decrease, p≤0.05) but once again not compared to PBS treated mice. Metrics of insulin resistance (GTT, ITT) were not altered in anti-miR33 treated mice relative to controls. Interestingly, indirect calorimetric measurements demonstrated that anti-miR33 treated mice had reduced respiratory exchange ratios (RER) compared to both control anti-miR and PBS treated mice (18% decrease, p≤0.05), suggesting an increase in fatty acid versus carbohydrate utilization in anti-miR33 treated mice. In addition, hepatic protein expression of known miR-33 target gene ABCA1 was de-repressed upon miR-33 inhibition, indicating that miR-33 was efficiently inhibited in this model. In contrast, putative miR-33 target gene SREBP-1 protein expression was not altered, nor were SREBP-1 downstream target genes FASN and ACC. Finally, anti-miR33 treated mice did not accumulate more lipids in their livers relative to control. In conclusion, we show in a DIO model that therapeutic silencing of miR-33 does not promote hepatic steatosis nor does it increase metrics of insulin resistance, suggesting that pharmacological inhibition of miR-33 may be a safe therapeutic for the treatment of atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».