Regional genomic regulation of cardiac sodium–calcium exchanger by oestrogen
Notice bibliographique
Résumé
Female rabbit hearts are more susceptible to torsade de pointes (TdP) in acquired long QT type 2 than males, in-part due to higher L-type Ca2+ current (ICa,L) at the base of the heart. In principle, higher Ca2+ influx via ICa,L should be balanced by higher efflux, perhaps mediated by parallel sex differences of sodium-calcium exchange (NCX) current (INCX). We now show that NCX1, like Cav1.2α, is greater at the base of female than male left ventricular epicardium and greater at the base than at the apex in both sexes. In voltage-clamp studies, inward (0, +20 mV, P < 0.04) and outward (-80, -60, -40, -20 mV, P < 0.01) INCX densities were significantly higher (1.5-2 fold) in female base compared to apex and male (base and apex) myocytes. Myocytes were incubated ±17β-oestradiol (E2 = 1 nm) and INCX was measured on days 0, 1, 2 and 3. Inward and outward INCX decreased over 2 days in female base myocytes becoming similar to INCX at the apex. E2 incubation (24 h) increased NCX1 (50%) and INCX (∼3-fold at 60 mV) in female base but not endocardium, apex or in male base myocytes. INCX upregulation by E2 was blunted by an oestrogen receptor (ER) antagonist (fulvestrant, 1 μm), and inhibition of transcription (actinomycin D, 5 μg ml-1) or translation (cycloheximide, 20 μg ml-1). Dofetilide (an IKr blocker) induced early afterdepolarizations (EADs) in female base myocytes cultured for 1 day if incubated with E2, but not without E2 or with E2+KB-R4973 (an INCX inhibitor), E2+fulvestrant or E2 with apex myocytes. Thus, E2 upregulates NCX1 by a genomic mechanism mediated by ERs, and de novo mRNA and protein biosynthesis, in a sex- and region-dependent manner which contributes to the enhanced propensity to EADs and TdP in female hearts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».