Cellular models of altered base excision repair reveal a differential contribution of reactive oxygen species‐induced 7,8‐dihydro‐8‐oxo‐2′‐deoxyguanosine to the cytotoxic mechanisms of platinum anticancer drugs cisplatin and oxaliplatin
Notice bibliographique
Résumé
Cisplatin anticancer therapy is limited by toxicity and onset of tumor resistance. The platinum analog oxaliplatin exhibits increased activity against cisplatin‐resistant cancers, but the mechanisms for this potency remain to be identified. Both drugs form platinum‐DNA crosslinked adducts, and cisplatin causes oxidative DNA damage such as the 7,8‐dihydro‐8‐oxo‐2′‐deoxyguanosine (8‐oxodG) lesion. To assess oxidative DNA damage as a mechanism of platinum compound cytotoxicity, 8‐oxodG‐directed base excision repair (BER) was stably enhanced in human cells by expression of human oxoguanine glycosylase 1 (α ‐ogg1 ) or E. coli formamidopyrimidine glycosylase ( fpg ). Cisplatin and oxaliplatin increased reactive oxygen species (ROS) and 8‐oxodG levels, and cytotoxicity was decreased by antioxidant therapy. Ectopic expression of α ‐ogg1 or fpg induced 8‐oxodG repair and reduced death by ROS initiators (H 2 O 2 , menadione) and both platinum drugs, although protection against cisplatin exceeded that for oxaliplatin. Oxaliplatin also caused an increased proliferative block independent of 8‐oxodG‐mediated effects. We conclude that the 8‐oxodG lesion is cytotoxic, and BER a likely determinant of risk. The greater antitumor efficacy of oxaliplatin appears unrelated to oxidative DNA damage, suggesting a novel strategy for improving the therapeutic index in cancer therapy. (Support: NIEHS grant no. ES013848, CIHR)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».