Role of Dynamics in the Autoinhibition and Activation of the Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-modulated (HCN) Ion Channels
Notice bibliographique
Résumé
The hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated (HCN) ion channels control rhythmicity in neurons and cardiomyocytes. Cyclic AMP allosterically modulates HCN through the cAMP-dependent formation of a tetrameric gating ring spanning the intracellular region (IR) of HCN, to which cAMP binds. Although the apo versus holo conformational changes of the cAMP-binding domain (CBD) have been previously mapped, only limited information is currently available on the HCN IR dynamics, which have been hypothesized to play a critical role in the cAMP-dependent gating of HCN. Here, using molecular dynamics simulations validated and complemented by experimental NMR and CD data, we comparatively analyze HCN IR dynamics in the four states of the thermodynamic cycle arising from the coupling between cAMP binding and tetramerization equilibria. This extensive set of molecular dynamics trajectories captures the active-to-inactive transition that had remained elusive for other CBDs, and it provides unprecedented insight on the role of IR dynamics in HCN autoinhibition and its release by cAMP. Specifically, the IR tetramerization domain becomes more flexible in the monomeric states, removing steric clashes that the apo-CDB structure would otherwise impose. Furthermore, the simulations reveal that the active/inactive structural transition for the apo-monomeric CBD occurs through a manifold of pathways that are more divergent than previously anticipated. Upon cAMP binding, these pathways become disallowed, pre-confining the CBD conformational ensemble to a tetramer-compatible state. This conformational confinement primes the IR for tetramerization and thus provides a model of how cAMP controls HCN channel gating.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».