Dimethyl Fumarate and Monomethyl Fumarate are Distinguished by Non-Overlapping Pharmacodynamic Effects In Vivo (P1.206)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Determine if the pharmacodynamic and therapeutic effects of dimethyl fumarate (DMF) and monomethyl fumarate (MMF) are completely overlapping, or if distinct responses are induced in naïve and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice. BACKGROUND: Delayed-release DMF is approved in the U.S., Canada, and Australia for the treatment of relapsing MS. It is unknown exactly how delayed-release DMF exerts clinical effects; however, DMF promotes anti-inflammatory and neuroprotective responses, both of which may impact MS pathophysiology. DMF is rapidly metabolized in vivo to MMF, and both are pharmacologically active. It is unknown if delayed-release DMF therapeutic effects are mediated through DMF, MMF, or some combination of the two. Understanding the pharmacodynamic properties of DMF and MMF would provide important insights into the delayed-release DMF mechanisms of action. DESIGN/METHODS: Naïve C57BL/6 mice were dosed orally with vehicle, DMF, or MMF and pharmacodynamic responses were evaluated in multiple tissues and whole blood. Differentially expressed genes and immune cell surface markers were identified by comparing DMF- or MMF-treated mice to matched vehicle controls. Mice in which EAE was induced by myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) were evaluated for DMF or MMF therapeutic effects, and pharmacodynamic responses were also evaluated. RESULTS: In naïve animals, pharmacodynamic responses to DMF versus MMF exhibited some overlap, but multiple distinct responses to each treatment were also evident. In EAE animals, similar patterns of pharmacodynamic effects were observed, with some overlapping responses, but also numerous distinct responses unique to either DMF or MMF. DMF produced a more robust clinical effect on disease score compared to MMF. CONCLUSIONS: DMF and MMF induce some common pharmacodynamic responses, but are also clearly differentiated from each other. This indicates that DMF and MMF are not therapeutically equivalent. Thus, DMF cannot be considered simply, or only as a prodrug of MMF, as it has distinct pharmacological properties. Study Supported by: Biogen Idec, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».