Destabilization of the dimer interface is a common consequence of diverse <scp>ALS</scp>‐associated mutations in metal free <scp>SOD1</scp>
Notice bibliographique
Résumé
Neurotoxic misfolding of Cu, Zn-superoxide dismutase (SOD1) is implicated in causing amyotrophic lateral sclerosis, a devastating and incurable neurodegenerative disease. Disease-linked mutations in SOD1 have been proposed to promote misfolding and aggregation by decreasing protein stability and increasing the proportion of less folded forms of the protein. Here we report direct measurement of the thermodynamic effects of chemically and structurally diverse mutations on the stability of the dimer interface for metal free (apo) SOD1 using isothermal titration calorimetry and size exclusion chromatography. Remarkably, all mutations studied, even ones distant from the dimer interface, decrease interface stability, and increase the population of monomeric SOD1. We interpret the thermodynamic data to mean that substantial structural perturbations accompany dimer dissociation, resulting in the formation of poorly packed and malleable dissociated monomers. These findings provide key information for understanding the mechanisms and energetics underlying normal maturation of SOD1, as well as toxic SOD1 misfolding pathways associated with disease. Furthermore, accurate prediction of protein-protein association remains very difficult, especially when large structural changes are involved in the process, and our findings provide a quantitative set of data for such cases, to improve modelling of protein association.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».