HSulf-1 deficiency dictates a metabolic reprograming of glycolysis and TCA cycle in ovarian cancer
Notice bibliographique
Résumé
// Susmita Mondal 1 , Debarshi Roy 1 , Juliana Camacho-Pereira 2,7 , Ashwani Khurana 1 , Eduardo Chini 2 , Lifeng Yang 3 , Joelle Baddour 3 , Katherine Stilles 3 , Seth Padmabandu 3 , Sam Leung 4 , Steve Kalloger 4 , Blake Gilks 4 , Val Lowe 5 , Thomas Dierks 6 , Edward Hammond 8 , Keith Dredge 8 , Deepak Nagrath 3 and Viji Shridhar 1 1 Department of Experimental Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA 2 Department of Anesthesiology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA 3 Department of Chemical and Biomolecular Engineering, Rice University, Houston, TX, USA 4 Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of British Columbia, Canada 5 Department of Nuclear Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA 6 Department of Chemistry, Biochemistry I, Bielefeld University, Bielefeld, Germany 7 Institute of Medical Biochemistry Leopoldo de Meis, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil 8 Progen Pharmaceuticals Ltd, Brisbane, Queensland, Australia Correspondence to: Viji Shridhar, email: // Keywords : HSulf-1, Warburg effect, HB-EGF, ovarian cancer, c-Myc, PG545 Received : May 05, 2015 Accepted : August 27, 2015 Published : September 10, 2015 Abstract Warburg effect has emerged as a potential hallmark of many cancers. However, the molecular mechanisms that led to this metabolic state of aerobic glycolysis, particularly in ovarian cancer (OVCA) have not been completely elucidated. HSulf-1 predominantly functions by limiting the bioavailability of heparan binding growth factors and hence their downstream signaling. Here we report that HSulf-1, a known putative tumor suppressor, is a negative regulator of glycolysis. Silencing of HSulf-1 expression in OV202 cell line increased glucose uptake and lactate production by upregulating glycolytic genes such as Glut1, HKII, LDHA, as well as metabolites. Conversely, HSulf-1 overexpression in TOV21G cells resulted in the down regulation of glycolytic enzymes and reduced glycolytic phenotype, supporting the role of HSulf-1 loss in enhanced aerobic glycolysis. HSulf-1 deficiency mediated glycolytic enhancement also resulted in increased inhibitory phosphorylation of pyruvate dehydrogenase (PDH) thus blocking the entry of glucose flux into TCA cycle. Consistent with this, metabolomic and isotope tracer analysis showed reduced glucose flux into TCA cycle. Moreover, HSulf-1 loss is associated with lower oxygen consumption rate (OCR) and impaired mitochondrial function. Mechanistically, lack of HSulf-1 promotes c-Myc induction through HB-EGF-mediated p-ERK activation. Pharmacological inhibition of c-Myc reduced HB-EGF induced glycolytic enzymes implicating a major role of c-Myc in loss of HSulf-1 mediated altered glycolytic pathway in OVCA. Similarly, PG545 treatment, an agent that binds to heparan binding growth factors and sequesters growth factors away from their ligand also blocked HB-EGF signaling and reduced glucose uptake in vivo in HSulf-1 deficient cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».