Pleiotropic drug-resistance attenuated genomic library improves elucidation of drug mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Identifying Saccharomyces cerevisiae genome-wide gene deletion mutants that confer hypersensitivity to a xenobiotic aids the elucidation of its mechanism of action (MoA). However, the biological activities of many xenobiotics are masked by the pleiotropic drug resistance (PDR) network which effluxes xenobiotics that are PDR substrates. The PDR network in S. cerevisiae is almost entirely under the control of two functionally homologous transcription factors Pdr1p and Pdr3p. Herein we report the construction of a PDR-attenuated haploid non-essential DMA (PA-DMA), lacking PDR1 and PDR3, which permits the MoA elucidation of xenobiotics that are PDR substrates at low concentrations. The functionality of four key cellular processes commonly activated in response to xenobiotic stress: oxidative stress response, general stress response, unfolded stress response and calcium signalling pathways were assessed in the absence of PDR1 and PDR3 genes and were found to unaltered, therefore, these key chemogenomic signatures are not lost when using the PA-DMA. Efficacy of the PA-DMA was demonstrated using cycloheximide and latrunculin A at low nanomolar concentrations to attain chemical genetic profiles that were more specific to their known main mechanisms. We also found a two-fold increase in the number of compounds that are bioactive in the pdr1Δpdr3Δ compared to the wild type strain in screening the commercially available LOPAC(1280) library. The PA-DMA should be particularly applicable to mechanism determination of xenobiotics that have limited availability, such as natural products.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».