Interdependence of Parkin-Mediated Mitophagy and Mitochondrial Fission in Adult Mouse Hearts
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: The role of Parkin in hearts is unclear. Germ-line Parkin knockout mice have normal hearts, but Parkin is protective in cardiac ischemia. Parkin-mediated mitophagy is reportedly either irrelevant, or a major factor, in the lethal cardiomyopathy evoked by cardiac myocyte-specific interruption of dynamin-related protein 1 (Drp1)-mediated mitochondrial fission. OBJECTIVE: To understand the role of Parkin-mediated mitophagy in normal and mitochondrial fission-defective adult mouse hearts. METHODS AND RESULTS: Parkin mRNA and protein were present at low levels in normal mouse hearts, but were upregulated after cardiac myocyte-directed Drp1 gene deletion in adult mice. Alone, forced cardiac myocyte Parkin overexpression activated mitophagy without adverse effects. Likewise, cardiac myocyte-specific Parkin deletion evoked no adult cardiac phenotype, revealing no essential function for, and tolerance of, Parkin-mediated mitophagy in normal hearts. Concomitant conditional Parkin deletion with Drp1 ablation in adult mouse hearts prevented Parkin upregulation in mitochondria of fission-defective hearts, also increasing 6-week survival, improving ventricular ejection performance, mitigating adverse cardiac remodeling, and decreasing cardiac myocyte necrosis and replacement fibrosis. Underlying the Parkin knockout rescue was suppression of Drp1-induced hyper-mitophagy, assessed as ubiquitination of mitochondrial proteins and mitochondrial association of autophagosomal p62/sequestosome 1 (SQSTM1) and processed microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3-II). Consequently, mitochondrial content of Drp1-deficient hearts was preserved. Parkin deletion did not alter characteristic mitochondrial enlargement of Drp1-deficient cardiac myocytes. CONCLUSIONS: Parkin is rare in normal hearts and dispensable for constitutive mitophagic quality control. Ablating Drp1 in adult mouse cardiac myocytes not only interrupts mitochondrial fission, but also markedly upregulates Parkin, thus provoking mitophagic mitochondrial depletion that contributes to the lethal cardiomyopathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».