Hepatoprotective role of PXR activation and MRP3 in cholic acid‐induced cholestasis
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: Activation of the pregnane X receptor (PXR) has been shown to protect against cholestatic hepatotoxicity. As PXR alters the expression of numerous hepatic bile acid transporters, we sought to delineate their potential role in hepatoprotection. EXPERIMENTAL APPROACH: Wild-type (PXR+/+) and PXR-null (PXR-/-) mice were fed a 1% cholic acid (CA) diet with or without the PXR activator, PCN. Liver function was assessed along with the corresponding changes in hepatic gene expression. KEY RESULTS: CA administration caused significant hepatotoxicity in PXR+/+ mice and was associated with induction of several FXR and PXR regulated genes, which encode for bile acid transport and metabolizing proteins. Compared to CA alone, co-administration of PCN to CA-fed PXR+/+ mice significantly decreased hepatotoxicity and was associated with induction of MRP3 mRNA as well as CYP3A11 mRNA and functional activity. Unexpectedly, PXR-/- mice, which expressed significantly higher basal and CA-induced levels of MRP2, MRP3, OSTalpha, OSTbeta, OATP2 and CYP3A11, were dramatically less sensitive to CA hepatotoxicity than PXR+/+ mice. CONCLUSIONS: Protection of PXR+/+ mice against CA-induced hepatotoxicity by PCN is associated with the induction of MRP3 and CYP3A11 expression. Resistance against CA-induced hepatotoxicity in PXR-/- mice may result from higher basal and induced expression of bile acid transporters, particularly MRP3. These findings emphasize the importance of transport by MRP3 and metabolism as major protective pathways against cholestatic liver injury.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».