AMPA Receptor Antagonists for the Treatment of CNS Disorders: Antiepileptics and Beyond
Notice bibliographique
Résumé
The α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) glutamate receptors mediate fast excitatory synaptic transmission in the central nervous system (CNS). Given the abundant expression and functional significance of these receptors, disruption of AMPA receptor-mediated activity has been implicated in the pathophysiology of a variety of CNS disorders. Although such disorders may represent putative therapeutic targets for AMPA receptor antagonists, pharmacological limitations have, historically, hampered the development of AMPA receptor antagonists and few, therefore, have reached clinical trials. One AMPA receptor antagonist which has successfully completed clinical development is the antiepileptic drug perampanel, identified from a focused research effort that used high-throughput screening procedures combined with structure-activity analyses to optimise lead compounds. Perampanel has a favourable pharmacokinetic profile and broad-spectrum anticonvulsant activity in several animal models, as well as consistent efficacy for the treatment of refractory partial-onset seizures in three Phase III registration studies. As a result, perampanel is the first antiepileptic drug approved in Europe, the USA, Canada, Switzerland and more than 30 other countries, to inhibit excitation of postsynaptic membranes through the selective inhibition of AMPA receptors. Here, we explore the contribution of AMPA receptors to the pathophysiology of CNS disorders, and use the discovery and development of perampanel as an example of an effective strategy to target AMPA receptors to address an unmet clinical need. Looking to the future, we also consider potential applications of AMPA receptor antagonists beyond the field of epilepsy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».