Inhibition of phosphodiesterase 4B enhances glucocorticoid-dependent gene transcription in human airway epithelial cells: Implications for the treatment of COPD
Notice bibliographique
Résumé
Clinical trials involving severe COPD patients showed that PDE4 inhibitor, roflumilast (ROF) reduced exacerbations in patients taking inhaled corticosteroids (ICS) concomitantly. We hypothesised that this clinical benefit is due, in part, to the ability of ROF to augment the ability of glucocorticoids to induce anti-inflammatory genes. Using a glucocorticoid response element (GRE) luciferase reporter stably transfected into human airway epithelial cells, fluticasone propionate (FP) induced GRE-dependent transcription in a concentration-dependent manner. However, concurrent addition of ROF with FP enhanced transcription above that produced by FP alone. Similarly, silencing PDE4B , one of the four PDE4 isogenes, also augmented FP-induced transcription above that produced by FP alone whereas silencing PDE4A , PDE4C & PDE4D was ineffective. Selective PDE4B inhibitor augmented FP-induced transcription in a concentration-dependent manner where a selective PDE4D inhibitor had no effect. We have shown that the β2-adrenoceptor agonist, formoterol, enhanced GRE-dependent transcription. In presence of low concentrations of PDE4B inhibitor, formoterol concentration-response curve was displaced to the left indicating that cells had become more sensitive to β2-adrenoceptor agonist-induced-GRE-dependent transcription whereas the PDE4D inhibitor was inactive. Our data support the tenet that an ICS and PDE4 inhibitor in combination imparts clinical benefit in COPD beyond that provided by an ICS alone. Our data also suggest that inhibition of PDE4B is a primary target that mediates the anti-inflammatory effect of PDE4 inhibitors like ROF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».