Discovery of potential negative allosteric modulators of mGluR5 from natural products using pharmacophore modeling, molecular docking, and molecular dynamics simulation studies
Notice bibliographique
Résumé
mGluR5, which belongs to the G-protein-coupled receptor superfamily, is believed to be associated with many human diseases, such as a wide range of neurological disorders, gastroesophageal reflux disease, and cancer. Comparing with compounds that target on the orthosteric binding site, significant roles have been established for mGluR5 negative allosteric modulators (NAMs) due to their higher subtype selectivity and more suitable pharmacokinetic profiles. Nevertheless, to date, none of them have come to market for various reasons. In this study, a 3D quantitative pharmacophore model was generated by using the HypoGen module in Discovery Studio 4.0. With several validation methods ultilized, the optimal pharmacophore model Hypo2 was selected to discover potential mGluR5 NAMs from natural products. Two hundred and seventeen potential NAMs were obtained after being filtered by Lipinski’s rule (≥4). Then, molecular docking was used to refine the pharmacophore-based screening results and analyze the binding mode of NAMs and mGluR5. Three compounds, aglaiduline, 5-O-ethyl-hirsutanonol, and yakuchinone A, with good ADMET properties, acceptable Fit value and estimated value, and high docking score, were reserved for a molecular dynamics simulation study. All of them have stability of ligand binding. From our computational results, there might exhibit drug-like negative allosteric moderating effects on mGluR5 in these natural products. This work provides a reliable method for discovering mGluR5 NAMs from natural products.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».