Abstract 1632: Discovery of a novel series of androgen receptor antagonists with potential therapeutic applications in castration-resistant prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The human androgen receptor (AR) represents a well-established drug target for prostate cancer treatment. All clinically used antiandrogens, such as Bicalutamide and Enzalutamide, possess similar chemical structures and bind to the AR in the androgen binding site (ABS). These AR antagonists are initially effective, but resistance invariably developed in the castration-resistant prostate cancer (CRPC). Even in late-stage patients, the AR activity is still persistent in the progression of the disease. Thus, there is a continuing need for novel chemical classes of AR antagonists that could overcome the drug resistance. In this study, we performed a virtual screening against the AR ABS, and identified novel AR antagonists with chemical structures completely different from existing antiandrogens. A 10-(4-Hydroxybenzylidene)anthracen-9(10H)-one compound was discovered that not only effectively inhibits AR transcription and strongly displaces androgen in the ABS, but induces AR degradation in prostate cancer cells. Starting from the initial hit compound, a series of 10-benzylidene-10H-anthracen-9-ones were synthesized and evaluated by in vitro assays. A close analogue with enhanced potency was identified as a lead compound, which demonstrated strong androgen displacement potency, effective AR transcriptional inhibition, and a profound ability to cause degradation of AR. Notably, it exhibited significant activity against MDV3100-resistant prostate cancer cells. This lead compound was evaluated in both non-castrated and castration-resistant LNCaP xenograft models, and demonstrated significant effect on inhibiting tumor growth and reducing prostate specific antigen (PSA). This series of compounds were predicted to adopt a different binding mode from current antiandrogens, which may circumvent the resistance rendered by identified gain-of-function mutations. Further development of this series of AR antagonists may have great therapeutic potential in CRPC. Citation Format: Huifang Li, Mohamed DH Hassona, Nathan A. Lack, Peter Axerio-Cilies, Eric Leblanc, Emma T. Guns, Paul S. Rennie, Artem Cherkasov. Discovery of a novel series of androgen receptor antagonists with potential therapeutic applications in castration-resistant prostate cancer. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 1632. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-1632
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».