Abstract 18333: Tdag51 Deficiency Protects Against Aortic Vascular Calcification by Attenuating Smooth Muscle Cell Death and Osteoblastic Trans-Differentiation
Notice bibliographique
Résumé
Vascular Calcification (VC), a severe complication increasing the risk of cardiovascular (CV) mortality and morbidity in ageing, diabetic and chronic renal failure patients. VC occurs as vascular smooth muscle cells (VSMC) differentiate into osteoblast- like cells or undergoing apoptosis, resulting in arterial stiffness, elevated pulse pressure (PP) and left ventricular hypertrophy. Yet, molecular mechanisms modulating VSMC differentiation and viability are unclear. Our previous findings demonstrate that T-cell death associated gene 51 (TDAG51, pleckstrin homology-like domain family member) deficiency protects against atherosclerotic lesions. This study provides evidence that TDAG51 contributes to VC by regulating osteogenic transcription factor RUNX2 expression and VSMC survival. To study aortic calcification (AC), male C57Bl/6 wild-type (TDAG51+/+) and TDAG51 deficient (TDAG51-/-) mice were injected subcutaneously with Vitamin D3 (VD3, 50,000 IU/kg) or vehicle (0.9% Saline) for 10 days, an established model of VC. AC was assessed by plasma Pi and Ca2+ levels and aortic valve, thoracic and abdominal aorta segments stained with von Kossa. Osteogenic differentiation and TDAG51 levels were assessed by immunoblot, qRT-PCR and immunohistochemistry. TDAG51-/- mice are protected against osteogenic differentiation in aortic artery. Hallmark features of VC including elastinolysis, collagen deposition and RUNX2 expression were significantly reduced in TDAG51-/- mice compared to control. TDAG51-/- mice maintained PP levels. Microarray analysis revealed ENPP1 (inhibitor of VC) was increased 15-fold in cultured TDAG51-/- aortic smc. The results were verified by qRT-PCR and immunoblots showing elevated ENPP1 expression in TDAG51-/- in presence or absence of VD3 compared to control. Also plasma pyrophosphate remained elevated in TDAG51-/- mice in presence of VD3, indicating increased endogenous ENPP1 activity. ENPP1 transient knockdown in TDAG51-/- vsmc lead to VC, elevated RUNX2, alkaline phosphatase activity and apoptosis. Our data demonstrate TDAG51 is a novel and key promoter of VC by regulating RUNX2 and ENPP1 levels in VC. TDAG51 loss confers protection against VC, apoptosis and PP elevation thereby reducing CV injury risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».