Molecular dynamics study of the monomers and dimers of <i>N</i>-AcAβ(13–23)NH<sub>2</sub>: on the effect of pH on the aggregation of the amyloid beta peptide of Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
The region encompassed by residues 13–23 of the amyloid beta peptide (Aβ(13–23)) of Alzheimer’s disease is the self-recognition site that initiates toxic oligomerization and fibrillization and also is the site of interaction of Aβ with many other proteins. We describe herein a study by molecular dynamics of N-AcAβ(13–23)NH2 (N-CH3C(O)HHQKLVFFAEDNH2) as a model of full-length Aβ(1–40) or Aβ(1–42) and of its dimers. The effect of pH at or below physiological (pH 7.4) is assessed by protonation of one or more of the His residues. The major conformation of the monomer of the systems is a flexible folded structure. Protonation of one or both His residues does not change the conformation in any significant way. The dimers of protonated and unprotonated systems exist almost exclusively as stable antiparallel β-sheets anchored at both ends by intermolecular salt bridges between Lys16 of one chain and the C-terminal residues Glu22 and Asp23 of the other. We also employ the technique of “umbrella sampling” whereby relative binding affinities of the complexes could be determined. In the case of unsymmetrically protonated species, each complex begins dissociation by releasing the weaker salt bridge, breaking interstrand hydrogen bonds, and losing the β-sheet character. The stronger salt bridge is the last to release and presumably is the first to form in the reverse process of aggregation. Umbrella sampling yields the free energy profiles of the dissociation as a function of the separation of the centres of mass. For each system, the dissociation profile has only a shallow maximum. By implication, the reverse process of assembly has almost no barrier. This is an example of entropy–enthalpy compensation that arises naturally during the molecular dynamics – umbrella sampling simulation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».