Activation of Human Toll-like Receptor 4 (TLR4)·Myeloid Differentiation Factor 2 (MD-2) by Hypoacylated Lipopolysaccharide from a Clinical Isolate of Burkholderia cenocepacia
Notice bibliographique
Résumé
Lung infection by Burkholderia species, in particular Burkholderia cenocepacia, accelerates tissue damage and increases post-lung transplant mortality in cystic fibrosis patients. Host-microbe interplay largely depends on interactions between pathogen-specific molecules and innate immune receptors such as Toll-like receptor 4 (TLR4), which recognizes the lipid A moiety of the bacterial lipopolysaccharide (LPS). The human TLR4·myeloid differentiation factor 2 (MD-2) LPS receptor complex is strongly activated by hexa-acylated lipid A and poorly activated by underacylated lipid A. Here, we report that B. cenocepacia LPS strongly activates human TLR4·MD-2 despite its lipid A having only five acyl chains. Furthermore, we show that aminoarabinose residues in lipid A contribute to TLR4-lipid A interactions, and experiments in a mouse model of LPS-induced endotoxic shock confirmed the proinflammatory potential of B. cenocepacia penta-acylated lipid A. Molecular modeling combined with mutagenesis of TLR4-MD-2 interactive surfaces suggests that longer acyl chains and the aminoarabinose residues in the B. cenocepacia lipid A allow exposure of the fifth acyl chain on the surface of MD-2 enabling interactions with TLR4 and its dimerization. Our results provide a molecular model for activation of the human TLR4·MD-2 complex by penta-acylated lipid A explaining the ability of hypoacylated B. cenocepacia LPS to promote proinflammatory responses associated with the severe pathogenicity of this opportunistic bacterium.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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