Stochastic Gate Dynamics Regulate the Catalytic Activity of Ubiquitination Enzymes
Notice bibliographique
Résumé
Initiation of the DNA damage and innate immune responses is dependent upon the flow of chemical information through coupled protein-protein interaction networks and driven by the synthesis and recognition of Lys 63 linked polyubiquitin (polyUb) chains on adaptor proteins. The central chemical step in Lys 63-linked protein ubiquitination involves the reaction of a specific lysine on a target protein with Ub that is covalently attached as a thioester conjugate to the Ub conjugating enzyme (E2) Ubc13. The active site cysteine of Ubc13, and E2 enzymes in general, is buttressed by a flexible loop. The role of loop dynamics in catalysis was investigated by mutating the central and hinge residues to glycine. The loop dynamics were experimentally characterized through measurement of enzyme kinetics, main chain NMR relaxation, X-ray crystallographic studies, and in vivo studies in yeast. The experimental data were complemented by analysis of MD simulations of the dynamics and kinetics for the loop motion. The results show that fast pico- to nanosecond time scale active site loop fluctuations play a crucial role in regulating the catalytic activity of Ubc13 by functioning as a stochastic active site gate, which is characterized by precisely balanced rates of opening and closing. In vivo functional complementation assays in yeast demonstrate that defects within this regulatory mechanism can have profound biological consequences, given that Ubc13 is the only E2 dedicated to synthesizing Lys 63-linked polyUb chains.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».