Targeting stromal-induced pyruvate kinase M2 nuclear translocation impairs OXPHOS and prostate cancer metastatic spread
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Notice bibliographique
Résumé
// Elisa Giannoni 1 , Maria Letizia Taddei 1 , Andrea Morandi 1 , Giuseppina Comito 1 , Maura Calvani 1 , Francesca Bianchini 1 , Barbara Richichi 2 , Giovanni Raugei 1 , Nicholas Wong 3 , Damu Tang 3 , Paola Chiarugi 1 1 Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of Florence, 50134, Florence, Italy 2 Department of Chemistry, University of Florence, 50019, Sesto Fiorentino, Italy 3 Division of Nephrology, Department of Medicine, McMaster University, L8N4A6, Hamilton, Ontario, Canada Correspondence to: Paola Chiarugi, e-mail: paola.chiarugi@unifi.it Keywords: pyruvate kinase M2, cancer associated fibroblasts, epithelial-mesenchymal transition, hypoxia inducible factor-1α, prostate cancer Received: March 05, 2015 Accepted: June 17, 2015 Published: June 27, 2015 ABSTRACT Cancer associated fibroblasts (CAFs) are key determinants of cancer progression. In prostate carcinoma (PCa), CAFs induce epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metabolic reprogramming of PCa cells towards oxidative phosphorylation (OXPHOS), promoting tumor growth and metastatic dissemination. We herein establish a novel role for pyruvate kinase M2 (PKM2), an established effector of Warburg-like glycolytic behavior, in OXPHOS metabolism induced by CAFs. Indeed, CAFs promote PKM2 post-translational modifications, such as cysteine oxidation and Src-dependent tyrosine phosphorylation, allowing nuclear migration of PKM2 and the formation of a trimeric complex with hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) and the transcriptional repressor Differentially Expressed in Chondrocytes-1 (DEC1). DEC1 recruitment is mandatory for downregulating miR205 expression, thereby fostering EMT execution and metabolic switch toward OXPHOS. Furthermore, the analysis of a cohort of PCa patients reveals a significant positive correlation between PKM2 nuclear localization and cancer aggressiveness, thereby validating our in vitro observations. Crucially, in vitro and in vivo pharmacological targeting of PKM2 nuclear translocation using DASA-58, as well as metformin, impairs metastatic dissemination of PCa cells in SCID mice. Our study indicates that impairing the metabolic tumor:stroma interplay by targeting the PKM2/OXPHOS axis, may be a valuable novel therapeutic approach in aggressive prostate carcinoma.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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