Discovery of diverse thyroid hormone receptor antagonists by high-throughput docking
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Treatment of hyperthyroidism, a common clinical condition that can have serious manifestations in the elderly, has remained essentially unchanged for >30 years. Directly antagonizing the effect of the thyroid hormone at the receptor level may be a significant improvement for the treatment of hyperthyroid patients. We built a computer model of the thyroid hormone receptor (TR) ligand-binding domain in its predicted antagonist-bound conformation and used a virtual screening algorithm to select 100 TR antagonist candidates out of a library of >250,000 compounds. We were able to obtain 75 of the compounds selected in silico and studied their ability to act as antagonists by using cultured cells that express TR. Fourteen of these compounds were found to antagonize the effect of T3 on TR with IC50s ranging from 1.5 to 30 microM. A small virtual library of compounds, derived from the highest affinity antagonist (1-850) that could be rapidly synthesized, was generated. A second round of virtual screening identified new compounds with predicted increased antagonist activity. These second generation compounds were synthesized, and their ability to act as TR antagonists was confirmed by transfection and receptor binding experiments. The extreme structural diversity of the antagonist compounds shows how receptor-based virtual screening can identify diverse chemistries that comply with the structural rules of TR antagonism.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle