Discovery of diverse thyroid hormone receptor antagonists by high-throughput docking
Notice bibliographique
Résumé
Treatment of hyperthyroidism, a common clinical condition that can have serious manifestations in the elderly, has remained essentially unchanged for >30 years. Directly antagonizing the effect of the thyroid hormone at the receptor level may be a significant improvement for the treatment of hyperthyroid patients. We built a computer model of the thyroid hormone receptor (TR) ligand-binding domain in its predicted antagonist-bound conformation and used a virtual screening algorithm to select 100 TR antagonist candidates out of a library of >250,000 compounds. We were able to obtain 75 of the compounds selected in silico and studied their ability to act as antagonists by using cultured cells that express TR. Fourteen of these compounds were found to antagonize the effect of T3 on TR with IC50s ranging from 1.5 to 30 microM. A small virtual library of compounds, derived from the highest affinity antagonist (1-850) that could be rapidly synthesized, was generated. A second round of virtual screening identified new compounds with predicted increased antagonist activity. These second generation compounds were synthesized, and their ability to act as TR antagonists was confirmed by transfection and receptor binding experiments. The extreme structural diversity of the antagonist compounds shows how receptor-based virtual screening can identify diverse chemistries that comply with the structural rules of TR antagonism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».