Effect of Neutral Pyridine Leaving Groups on the Mechanisms of Influenza Type A Viral Sialidase-Catalyzed and Spontaneous Hydrolysis Reactions of α-<scp>d</scp>-<i>N</i>-Acetylneuraminides
Notice bibliographique
Résumé
A reagent panel, comprised of five pyridinium salts of α- d - N -acetylneuraminic acid, was synthesized and then used to probe enzymatic (α-sialidase) and nonenzymatic mechanisms of neuraminide hydrolysis. Spontaneous hydrolysis of the pyridinium salts proceeded via two independent pathways, where unassisted C−N bond cleavage was the rate-determining step. Cationic species (i.e., anomeric carboxylate protonated) displayed apparent p K a values in the range of 0.4−0.7. However, spontaneous hydrolyses of the cationic and zwitterionic species had similar β lg values of −1.22 ± 0.16 and −1.22 ± 0.07, respectively. The results, plus the activation parameters calculated from the hydrolysis of pyridinium α- d - N -acetylneuraminide (Δ H ⧧ = 112 ± 2 kJ mol - 1 and Δ S ⧧ = 28 ± 4 J mol - 1 K - 1 ), strongly suggest that the anomeric carboxylate does not assist in the departure of neutral pyridine leaving groups. Enzymatic hydrolysis was studied using an influenza viral α-sialidase (A/Tokyo/3/67) which was recombinantly expressed using a baculovirus/insect cell expression system. Sialidase protein was purified by a combination of density gradient centrifugation and gel filtration chromatography. Kinetic parameters for the enzymatic hydrolysis of the pyridinium salts were measured at 37 °C and at pH values of 6.0 and 9.5. The β lg values derived for k cat / K m and k cat were essentially zero, indicating that chemical transformations/events are not rate-determining. Rather, this observation is consistent with a model for α-sialidase-catalyzed hydrolyses (Guo, X.; Laver, W. G.; Vimr, E.; Sinnott, M. L. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5572) in which k cat / K m is determined by a conformational change of the first-formed Michaelis complex and k cat is determined by the virtual transition state made up of two separate conformational events.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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