X-linked Sideroblastic Anemia Due to Carboxyl-terminal ALAS2 Mutations That Cause Loss of Binding to the β-Subunit of Succinyl-CoA Synthetase (SUCLA2)
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the erythroid-specific aminolevulinic acid synthase gene (ALAS2) cause X-linked sideroblastic anemia (XLSA) by reducing mitochondrial enzymatic activity. Surprisingly, a patient with the classic XLSA phenotype had a novel exon 11 mutation encoding a recombinant enzyme (p.Met567Val) with normal activity, kinetics, and stability. Similarly, both an expressed adjacent XLSA mutation, p.Ser568Gly, and a mutation (p.Phe557Ter) lacking the 31 carboxyl-terminal residues also had normal or enhanced activity, kinetics, and stability. Because ALAS2 binds to the β subunit of succinyl-CoA synthetase (SUCLA2), the mutant proteins were tested for their ability to bind to this protein. Wild type ALAS2 bound strongly to a SUCLA2 affinity column, but the adjacent XLSA mutant enzymes and the truncated mutant did not bind. In contrast, vitamin B6-responsive XLSA mutations p.Arg452Cys and p.Arg452His, with normal in vitro enzyme activity and stability, did not interfere with binding to SUCLA2 but instead had loss of positive cooperativity for succinyl-CoA binding, an increased K(m) for succinyl-CoA, and reduced vitamin B6 affinity. Consistent with the association of SUCLA2 binding with in vivo ALAS2 activity, the p.Met567GlufsX2 mutant protein that causes X-linked protoporphyria bound strongly to SUCLA2, highlighting the probable role of an ALAS2-succinyl-CoA synthetase complex in the regulation of erythroid heme biosynthesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».