Impaired ABCA1-dependent Lipid Efflux and Hypoalphalipoproteinemia in Human Niemann-Pick type C Disease
Notice bibliographique
Résumé
The cholesterol trafficking defect in Niemann-Pick type C (NPC) disease leads to impaired regulation of cholesterol esterification, cholesterol synthesis, and low density lipoprotein receptor activity. The ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), which mediates the rate-limiting step in high density lipoprotein (HDL) particle formation, is also regulated by cell cholesterol content. To determine whether the Niemann-Pick C1 protein alters the expression and activity of ABCA1, we determined the ability of apolipoprotein A-I (apoA-I) to deplete pools of cellular cholesterol and phospholipids in human fibroblasts derived from NPC1+/+, NPC1+/-, and NPC1-/- subjects. Efflux of low density lipoprotein-derived, non-lipoprotein, plasma membrane, and newly synthesized pools of cell cholesterol by apoA-I was diminished in NPC1-/- cells, as was efflux of phosphatidylcholine and sphingomyelin. NPC1+/- cells showed intermediate levels of lipid efflux compared with NPC1+/+ and NPC1-/- cells. Binding of apoA-I to cholesterol-loaded and non-cholesterol-loaded cells was highest for NPC1+/- cells, with NPC1+/+ and NPC1-/- cells showing similar levels of binding. ABCA1 mRNA and protein levels increased in response to cholesterol loading in NPC1+/+ and NPC1+/- cells but showed low levels at base line and in response to cholesterol loading in NPC1-/- cells. Consistent with impaired ABCA1-dependent lipid mobilization to apoA-I for HDL particle formation, we demonstrate for the first time decreased plasma HDL-cholesterol levels in 17 of 21 (81%) NPC1-/- subjects studied. These results indicate that the cholesterol trafficking defect in NPC disease results in reduced activity of ABCA1, which we suggest is responsible for the low HDL-cholesterol in the majority of NPC subjects and partially responsible for the overaccumulation of cellular lipids in this disorder.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».