<i>sym</i>-Triazines for Directed Multitarget Modulation of Cholinesterases and Amyloid-β in Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder marked by numerous causative factors of disease progression, termed pathologies. We report here the synthesis of a small library of novel sym-triazine compounds designed for targeted modulation of multiple pathologies related to AD, specifically human acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BuChE), and Aβ aggregation. Rational targeting of AChE was achieved by the incorporation of acetylcholine substrate analogues into a sym-triazine core in either a mono-, di-, or trisubstituted regime. A subset of these derivatives demonstrated improved activity compared to several commercially available cholinesterase inhibitors. High AChE/BuChE selectivity was characteristic of all derivatives, and AChE steady-state kinetics indicated a mixed-type inhibition mechanism. Further integration of multiple hydrophobic phenyl units allowed for improved β-sheet intercalation into amyloid aggregates. Several highly effective structures exhibited fibril inhibition greater than the previously reported β-sheet-disrupting penta-peptide, iAβ5p, evaluated by thioflavin T fluorescence spectroscopy and transmission electron microscopy. Highly effective sym-triazines were shown to be well tolerated by differentiated human neuronal cells, as demonstrated by the absence of adverse effects on cellular viability at a wide range of concentrations. Parallel targeting of multiple pathologies using sym-triazines is presented here as an effective strategy to address the complex, multifactorial nature of AD progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».