Insulin Activates RSK (p90 Ribosomal S6 Kinase) to Trigger a New Negative Feedback Loop That Regulates Insulin Signaling for Glucose Metabolism
Notice bibliographique
Résumé
We previously demonstrated that the mTORC1/S6K1 pathway is activated by insulin and nutrient overload ( e.g. amino acids (AA)), which leads to the inhibition of the PI3K/Akt pathway via the inhibitory serine phosphorylation of IRS-1, notably on serine 1101 (Ser-1101). However, even in the absence of AA, insulin can still promote IRS-1 Ser-1101 phosphorylation by other kinases that remain to be fully characterized. Here, we describe a new negative regulator of IRS-1, the p90 ribosomal S6 kinase (RSK). Computational analyses revealed that Ser-1101 within IRS-1 falls into the consensus motif of RSK. Moreover, recombinant RSK phosphorylated IRS-1 C-terminal fragment on Ser-1101, which was prevented by mutations of this site or when a kinase-inactive mutant of RSK was used. Using antibodies directed toward the phosphorylation sites located in the activation segment of RSK (Ser-221 or Ser-380), we found that insulin activates RSK in L6 myocytes in the absence of AA overload. Inhibition of RSK using either the pharmacological inhibitor BI-D1870 or after adenoviral expression of a dominant negative RSK1 mutant (RSK1-DN) showed that RSK selectively phosphorylates IRS-1 on Ser-1101. Accordingly, expression of the RSK1-DN mutant in L6 myocytes and FAO hepatic cells improved insulin action on glucose uptake and glucose production, respectively. Furthermore, RSK1 inhibition prevented insulin resistance in L6 myocytes chronically exposed to high glucose and high insulin. These results show that RSK is a novel regulator of insulin signaling and glucose metabolism and a potential mediator of insulin resistance, notably through the negative phosphorylation of IRS-1 on Ser-1101. Background: RSK is a downstream effector of the Ras/ERK pathway and shares high homology with S6K. Results: RSK1 inhibition improved insulin signaling and insulin action on glucose metabolism in myotubes and hepatocytes by preventing IRS-1 Ser-1101 phosphorylation. Conclusion: RSK1 promotes insulin resistance by phosphorylating IRS-1 Ser-1101. Significance: RSK1 might be a new mediator of insulin resistance in hyperinsulinemia or diabetic states.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».