Pharmacological enhancement of δ-subunit-containing GABAA receptors that generate a tonic inhibitory conductance in spinal neurons attenuates acute nociception in mice
Notice bibliographique
Résumé
The development of new strategies for the treatment of acute pain requires the identification of novel nonopioid receptor targets. This study explored whether δ-subunit-containing GABA(A)Rs (δGABA(A)Rs) in neurons of the spinal cord dorsal horn generate a tonic inhibitory conductance in vitro and whether δGABA(A)R activity regulates acute nociception. Whole-cell recordings revealed that δGABA(A)Rs generate a tonic inhibitory conductance in cultured spinal neurons and lamina II neurons in spinal cord slices. Increasing δGABA(A)R function by applying the δGABA(A)R-preferring agonist 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c]pyridine-3-ol (THIP) increased the tonic current and inhibited neuronal excitability in spinal neurons from wild-type (WT) but not δ subunit null-mutant (Gabrd(-/-)) mice. In behavioral studies, baseline δGABA(A)R activity did not regulate acute nociception; however, THIP administered intraperitoneally or intrathecally attenuated acute nociception in WT but not Gabrd(-/-) mice. In the formalin nociception assay, the phase 1 response was similar for WT and Gabrd(-/-) mice. In contrast, the phase 2 response, which models central sensitization, was greater in Gabrd(-/-) mice than WT. THIP administered intraperitoneally or intrathecally inhibited phase 1 responses of WT but not Gabrd(-/-) mice and had no effect on phase 2 responses of WT mice. Surprisingly, THIP reduced the enhanced phase 2 response in Gabrd(-/-) mice. Together, these results suggest that δGABA(A)Rs in spinal neurons play a major physiological and pharmacological role in the regulation of acute nociception and central sensitization. Spinal δ-subunit-containing GABA(A) receptors were identified with electrophysiological methods and behavioral models as novel targets for the treatment of acute pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».