Phosphorylation of the Human Retinoid X Receptor α at Serine 260 Impairs Coactivator(s) Recruitment and Induces Hormone Resistance to Multiple Ligands
Notice bibliographique
Résumé
The retinoid X receptor alpha (RXRalpha) is a member of the nuclear receptor superfamily that regulates transcription of target genes through heterodimerization with several partners, including peroxisome proliferator-activated receptor, retinoic acid receptor, thyroid receptor, and vitamin D receptor (VDR). We have shown previously that signaling through VDR.RXRalpha heterodimers was attenuated in ras-transformed keratinocytes due to phosphorylation of serine 260 of the RXRalpha via the activated Ras-Raf-MAPK cascade in these cells. In this study we demonstrate that phosphorylation at serine 260, a site located in the omega loop-AF-2 interacting domain of RXRalpha, inhibits signaling through several heterodimeric partners of the RXRalpha. The inhibition of signaling results in reduced transactivational response to ligand presentation and the reduced physiological response of growth inhibition not only of 1,25-dihydroxyvitamin D3 but also of retinoic acid receptor alpha ligands and LG1069 (an RXRalpha ligand). This partial resistance to ligands could be reversed by inhibition of MAPK activity or by overexpression of a non-phosphorylable RXRalpha mutant at serine 260 (RXRalpha Ser-260-->Ala). Importantly, phosphorylation of RXRalpha at serine 260 impaired the recruitment of DRIP205 and other coactivators to the VDR.RXRalpha complex. Chromatin immunoprecipitation and pulldown assays further demonstrated that coactivator recruitment to the VDR.RXR complex could be restored by treatment with a MAPK inhibitor. Our data suggest that phosphorylation at serine 260 plays a critical role in inducing hormone resistance of RXRalpha-mediated signaling likely through structural changes in the H1-H3 omega loop-AF2 coactivator(s) interacting domain.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».