Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2 <sup>+</sup> breast cancer patients
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Notice bibliographique
Résumé
Clinical benefits from trastuzumab and other anti-HER2 therapies in patients with HER2 amplified breast cancer remain limited by primary or acquired resistance. To identify potential mechanisms of resistance, we established trastuzumab-resistant HER2 amplified breast cancer cells by chronic exposure to trastuzumab treatment. Genomewide copy-number variation analyses of the resistant cells compared with parental cells revealed a focal amplification of genomic DNA containing the cyclin E gene. In a cohort of 34 HER2(+) patients treated with trastuzumab-based therapy, we found that cyclin E amplification/overexpression was associated with a worse clinical benefit (33.3% compared with 87.5%, P < 0.02) and a lower progression-free survival (6 mo vs. 14 mo, P < 0.002) compared with nonoverexpressing cyclin E tumors. To dissect the potential role of cyclin E in trastuzumab resistance, we studied the effects of cyclin E overexpression and cyclin E suppression. Cyclin E overexpression resulted in resistance to trastuzumab both in vitro and in vivo. Inhibition of cyclin E activity in cyclin E-amplified trastuzumab resistant clones, either by knockdown of cyclin E expression or treatment with cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors, led to a dramatic decrease in proliferation and enhanced apoptosis. In vivo, CDK2 inhibition significantly reduced tumor growth of trastuzumab-resistant xenografts. Our findings point to a causative role for cyclin E overexpression and the consequent increase in CDK2 activity in trastuzumab resistance and suggest that treatment with CDK2 inhibitors may be a valid strategy in patients with breast tumors with HER2 and cyclin E coamplification/overexpression.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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