Telomere Dysfunction and DNA-PKcs Deficiency: Characterization and Consequence
Notice bibliographique
Résumé
The mechanisms by which cells accurately distinguish between DNA double-strand break (DSB) ends and telomeric DNA ends remain poorly defined. Recent investigations have revealed intriguing interactions between DNA repair and telomeres. We were the first to report a requirement for the nonhomologous end-joining (NHEJ) protein DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) in the effective end-capping of mammalian telomeres. Here, we report our continued characterization of uncapped (as opposed to shortened) dysfunctional telomeres in cells deficient for the catalytic subunit of DNA-PK (DNA-PKcs) and shed light on their consequence. We present evidence in support of our model that uncapped telomeres in this repair-deficient background are inappropriately detected and processed as DSBs and thus participate not only in spontaneous telomere-telomere fusion but, importantly, also in ionizing radiation-induced telomere-DSB fusion events. We show that phosphorylation of DNA-PKcs itself (Thr-2609 cluster) is a critical event for proper telomere end-processing and that ligase IV (NHEJ) is required for uncapped telomere fusion. We also find uncapped telomeres in cells from the BALB/c mouse, which harbors two single-nucleotide polymorphisms that result in reduced DNA-PKcs abundance and activity, most markedly in mammary tissue, and are both radiosensitive and susceptible to radiogenic mammary cancer. Our results suggest mechanistic links between uncapped/dysfunctional telomeres in DNA-PKcs-deficient backgrounds, radiation-induced instability, and breast cancer. These studies provide the first direct evidence of genetic susceptibility and environmental insult interactions leading to a unique and ongoing form of genomic instability capable of driving carcinogenesis.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».