A Majority of Human Melanoma Cell Lines Exhibits an S Phase-Specific Defect in Excision of UV-Induced DNA Photoproducts
Notice bibliographique
Résumé
It is well established that efficient removal of highly-promutagenic UV-induced dipyrimidine photoproducts via nucleotide excision repair (NER) is required for protection against sunlight-associated malignant melanoma. Nonetheless, the extent to which reduced NER capacity might contribute to individual melanoma susceptibility in the general population remains unclear. Here we show that among a panel of 14 human melanoma strains, 11 exhibit significant inhibition of DNA photoproduct removal during S phase relative to G0/G1 or G2/M. Evidence is presented that this cell cycle-specific NER defect correlates with enhanced apoptosis and reduced clonogenic survival following UV irradiation. In addition, melanoma strains deficient in S phase-specific DNA photoproduct removal manifest significantly lower levels of phosphorylated histone H2AX at 1 h post-UV, suggesting diminished activation of ataxia telangiectasia and Rad 3-related (ATR) kinase, i.e., a primary orchestrator of the cellular response to UV-induced DNA replication stress. Consistently, in the case of DNA photoproduct excision-proficient melanoma cells, siRNA-mediated depletion of ATR (but not of its immediate downstream effector kinase Chk1) engenders deficient NER specifically during S. On the other hand simultaneous siRNA-mediated depletion of ataxia telangiectasia mutated kinase (ATM) and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs) exerts no significant effect on either phosphorylation of H2AX at 1 h post-UV or the efficiency of DNA photoproduct removal. Our data suggest that defective NER exclusively during S phase, possibly associated with decreased ATR signaling, may constitute an heretofore unrecognized determinant in melanoma pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».