Synthesis and in Vitro and in Vivo Evaluation of SiFA-Tagged Bombesin and RGD Peptides as Tumor Imaging Probes for Positron Emission Tomography
Notice bibliographique
Résumé
Gastrin-releasing-peptide (GRP)-receptors and αvβ3-integrins are widely discussed as potential target structures for oncological imaging with positron emission tomography (PET). Favored by the overexpression of receptors on the surface of tumor cells good imaging characteristics can be achieved with highly specific radiolabeled receptor ligands. PEGylated bombesin (PESIN) derivatives as specific GRP receptor ligands and RGD (one-letter codes for arginine-glycine-aspartic acid) peptides as specific αvβ3 binders were synthesized and tagged with a silicon-fluorine-acceptor (SiFA) moiety. The SiFA synthon allows for a fast and highly efficient isotopic exchange reaction at room temperature giving the [(18)F]fluoride labeled peptides in up to 62% radiochemical yields (d.c.) and ≥99% radiochemical purity in a total synthesis time of less than 20 min. Using nanomolar quantities of precursor high specific activities of up to 60 GBq μmol(-1) were obtained. To compensate the high lipophilicity of the SiFA moiety various hydrophilic structure modifications were introduced leading to significantly reduced logD values. Competitive displacement experiments with the PESIN derivatives showed a 32 to 6 nM affinity to the GRP receptor on PC3 cells, and with the RGD peptides a 7 to 3 μM affinity to the αvβ3 integrins on U87MG cells. All derivatives proved to be stable in human plasma over at least 120 min. Small animal PET measurements and biodistribution studies revealed an enhanced and specific accumulation of the RGD peptide (18)F-SiFA-LysMe3-γ-carboxy-d-Glu-RGD (17) in the tumor tissue of U87MG tumor-bearing mice of 5.3% ID/g whereas the PESIN derivatives showed a high liver uptake and only a low accumulation in the tumor tissue of PC3 xenografts. Stability studies with compound 17 provided further information on its metabolism in vivo. These results altogether demonstrate that the reduction of the overall lipophilicity of SiFA tagged RGD peptides is a promising approach for the generation of novel potent (18)F-labeled imaging agents.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».