Mode of action framework analysis for receptor-mediated toxicity: The peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR <b>α</b> ) as a case study
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Several therapeutic agents and industrial chemicals induce liver tumors in rodents through the activation of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα). The cellular and molecular events by which PPARα activators induce rodent hepatocarcinogenesis has been extensively studied and elucidated. This review summarizes the weight of evidence relevant to the hypothesized mode of action (MOA) for PPARα activator-induced rodent hepatocarcinogenesis and identifies gaps in our knowledge of this MOA. Chemical-specific and mechanistic data support concordance of temporal and dose-response relationships for the key events associated with many PPARα activators including a phthalate ester plasticizer di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) and the drug gemfibrozil. While biologically plausible in humans, the hypothesized key events in the rodent MOA, for PPARα activators, are unlikely to induce liver tumors in humans because of toxicodynamic and biological differences in responses. This conclusion is based on minimal or no effects observed on growth pathways, hepatocellular proliferation and liver tumors in humans and/or species (including hamsters, guinea pigs and cynomolgous monkeys) that are more appropriate human surrogates than mice and rats at overlapping dose levels. Overall, the panel concluded that significant quantitative differences in PPARα activator-induced effects related to liver cancer formation exist between rodents and humans. On the basis of these quantitative differences, most of the workgroup felt that the rodent MOA is "not relevant to humans" with the remaining members concluding that the MOA is "unlikely to be relevant to humans". The two groups differed in their level of confidence based on perceived limitations of the quantitative and mechanistic knowledge of the species differences, which for some panel members strongly supports but cannot preclude the absence of effects under unlikely exposure scenarios.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,017 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,005 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle