Abstract LB-67: Breast cancer-associated lymphangiogenesis: roles of PGE2 and EP4 receptor on lymphatic endothelial cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Lymphatic metastasis is a common event in breast cancer, facilitated by tumor-associated lymphangiogenesis, molecular mechanisms of which remain poorly defined. We had earlier shown that endogenous PGE2 resulting from elevated COX-2 expression by breast cancer cells promotes tumor progression and metastasis by multiple mechanisms: inactivation of host immune cells, stimulation of tumor cell migration, tumor-associated angiogenesis and lymphangiogenesis. The latter was due to upregulation of VEGF-C or -D secretion due to activation of EP4 receptors on breast cancer cells and cancer-infiltrating macrophages. Objectives: To examine whether PGE2 in the tumor micro-environment directly promotes lymphangiogenesis by stimulating EP4 receptors on lymphatic endothelial cells (LEC).Approaches: In vitro studies utilized a rat mesenteric lymphatic endothelial cell line (RMLEC) and a COX-2 expressing, VEGF-C/-D producing murine breast cancer cell line C3L5; in vivo studies measured lymphangiogenesis in nude mice. Results RMLEC expressed all EP receptors and responded to PGE2, an EP4 agonist (EP4a) PGE1-OH, or C3L5 cell conditioned media (C3L5-CM) by increased proliferation, migration and accelerated tube formation on growth factor-reduced matrigel. Tube formation on matrigel alone was completely abrogated in the presence of COX 1/2 inhibitor indomethacin (10uM), COX-2 inhibitor (COX-2i) NS-398 (15uM), and a selective EP4 antagonist (EP4A) RQ15986 (2.5 nM), indicating the roles of COX-2 and EP4. Addition of PGE2, EP4a, or C3L5-CM individually in presence of the COX-2i, or EP4A, partially restored the tube formation, reinforcing the role of EP4 on RMLEC. RMLEC grown in the presence of PGE2 showed upregulation of COX2, EP4, VEGF-C and VEGF-D mRNAs. Knocking down EP4 with shRNA in RMLEC abrogated tube formation on matrigel in the absence or presence of PGE-2, EP4a, or C3L5-CM. EP4 silenced RMLEC also became unresponsive to these agents in stimulating PGE2, VEGF-C, and -D production. Finally in a directed in vivo lymphangiogenesis assay (DIVLA) using implants of angioreactors including PGE-2, EP4a or VEGF-C in the dorsal flanks of nude mice, we simultaneously measured lymphangiogenesis and angiogenesis using dual immunostaining of the tissue contents for Lyve-1 and cd31, or prox-1 and cd31. Results demonstrated the lymphangiogenic as well as angiogenic capacity of PGE2 and EP4a in vivo by recruitment of new vessels. Conclusions: Tumor or host-derived PGE2 stimulates lymphangiogenesis, at least in part, by activating EP4 on the LEC. Combined with earlier studies we show that EP4 is a common therapeutic target on tumor and host cells (macrophages and LEC) in abrogating multiple events in breast cancer progression. This may spare cardio-protective prostanoids like PGI2, inhibited by COX-2 inhibitors Citation Format: Peeyush K. Lala, Gannareddy V. Girish, Xiping Xin, Mousumi Majumder, Elena Tutunea-Fatan, Pinki Nandi. Breast cancer-associated lymphangiogenesis: roles of PGE2 and EP4 receptor on lymphatic endothelial cells. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr LB-67. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-LB-67
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».