Non-Native Interhelical Hydrogen Bonds in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Domain Modulated by Polar Mutations
Notice bibliographique
Résumé
Polar residues comprise about 15% of the transmembrane (TM) domains of proteins, where they can stabilize structure via native side chain-side chain interhelical hydrogen bonds between TM helices. However, non-native H-bonds may be implicated in disease states, through limiting protein dynamics during transport and/or misfolding the protein by inducing non-native rotational positions about TM helical axes. Here we have undertaken an investigation of the presence and strength of H-bond interactions within a series of helix-loop-helix ("hairpin") constructs derived from TM helices 3 and 4 (italic) of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) (prototypic sequence G(194)LALAHFVWIAPLQ(207)VALLMGLIWELLQASAFAGLGFLIV(232)LALFQ(237)AGLG(241)) in which wild-type Q207 in TM3 forms an interhelical H-bond with CF-phenotypic mutant V232D in TM4 [Therien, A. G., Grant, F. E., and Deber, C. M. (2001) Nat. Struct. Biol 8, 597-601]. In the present work, a library of 21 TM3/4 constructs was prepared, where Asp residues were placed individually at TM4 positions 221-241. Using gel shift assays-in which H-bond-linked hairpins (closed conformation) migrate faster than the elongated forms (open conformation)-we found that Q207 in TM3 is able to "capture" all 21 TM4 D mutations into measurable populations of interhelical H-bonds. A similar library of TM4 D mutants-but also containing Q207L-reverted to wild-type migration rates, confirming Q207 as the polar partner for TM4 D residues. In view of the broad capture range of Q207, these results emphasize the potential consequences to folding and dynamics of introducing polar mutations into the TM domains of membrane proteins in the vicinity of a native polar TM residue.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».