Cofactor-Activated Phosphorylation Is Required for Inhibition of Cortical Neuron Differentiation by Groucho/TLE1
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Transcriptional co-repressors of the Groucho/transducin-like Enhancer of split (Gro/TLE) family regulate the expression of a variety of genes and are involved in numerous developmental processes in both invertebrate and vertebrate species. More specifically, Gro/TLE1 participates in mechanisms that inhibit/delay the differentiation of cerebral cortex neural progenitor cells into neurons during mammalian forebrain development. The anti-neurogenic function of Gro/TLE1 depends on the formation of protein complexes with specific DNA-binding transcription factors that engage Gro/TLE1 through WRP(W/Y) sequences. Interaction with those transcription partners results in Gro/TLE1 recruitment to selected DNA sites and causes increased Gro/TLE1 phosphorylation. The physiological significance of the latter event, termed "cofactor-activated phosphorylation," had not been determined. Therefore, this study aimed at clarifying the role of cofactor-activated phosphorylation in the anti-neurogenic function of Gro/TLE1. METHODS AND PRINCIPAL FINDINGS: A combination of site-directed mutagenesis, mass spectrometry, biochemistry, primary cell culture, and immunocytochemical assays was utilized to characterize point mutations of Ser-286, a residue that is phosphorylated in vivo and is located within the serine/proline-rich (SP) domain of Gro/TLE1. Mutation of Ser-286 to alanine or glutamic acid does not perturb the interaction of Gro/TLE1 with DNA-binding partners, including the basic helix-loop-helix transcription factor Hes1, a prototypical anti-neurogenic WRP(W/Y) motif protein. Ser-286 mutations do not prevent the recruitment of Gro/TLE1 to DNA, but they impair cofactor-activated phosphorylation and weaken the interaction of Gro/TLE1 with chromatin. These effects are correlated with an impairment of the anti-neurogenic activity of Gro/TLE1. Similar results were obtained when mutations of Ser-289 and Ser-298, which are also located within the SP domain of Gro/TLE1, were analyzed. CONCLUSION: Based on the positive correlation between Gro/TLE1 cofactor-activated phosphorylation and ability to inhibit cortical neuron differentiation, we propose that hyperphosphorylation induced by cofactor binding plays a positive role in the regulation of Gro/TLE1 anti-neurogenic activity.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».