Abstract A10: MLL2 interactions in follicular and diffuse large B-cell lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Mixed-lineage leukemia 2 (MLL2) encodes a histone-lysine N-methyltransferase that tri-methylates histone H3 lysine 4 (H3K4), a marker of epigenetic transcriptional activation. Having identified MLL2 as a frequent target of somatic mutation in non-Hodgkin lymphomas (NHL), our objective is to characterize the gene targets and genetic interactions of MLL2. Method: A total of 127 NHLs, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL) transcriptomes, 12 genomes, and 2 exomes were sequenced to uncover recurrent mutations involved in NHL pathogenesis. ChIP-Seq and RNA-Seq will be utilized to examine gene expression and gene promoter H3K4 tri-methylation profiles of MLL2 wild type and knock out cell lines. The correlation of these data sets will identify MLL2 target genes. A Synthetic Lethal (SL) genetic interaction is characterized by the death of a cell following the disruption of any two genes, but not each gene alone. SL MLL2 partners will be identified by transducing MLL2 expressing cells and their knock out equivalents with a pooled genome-wide lentiviral shRNA library and comparing the resulting differences in shRNA sequence diversity post-transduction, propagation, and selection. Results: Our genome wide study of NHL identified MLL2 as a target of somatic mutation in 89% of FL and 32% of DLBCL patient samples and 59% of DLBCL cell lines. Furthermore, 91% of all mutations discovered were predicted to result in a loss of function (LOF) phenotype. The biallelic status of 8 NHL cases harbouring two independent mutations in MLL2 was also assessed, and the MLL2 mutations were found to be in trans in all 8 cases. Currently, zinc finger nuclease technology has been utilized to create knock outs of MLL2 in the human embryonic kidney cell line HEK293, and NHL cell lines WSU-DLCL2 and RAMOS in preparation for MLL2 target gene and SL experiments. Conclusions: MLL2 is a highly recurrent target of somatic mutation in NHL, with a strong selection for deleterious mutations such as nonsense, frame-shift insertions/ deletions and splice-site mutations. The high frequency of mutations predicted to result in LOF suggests inactivating MLL2 mutations are driver mutations in NHL. Impact: Identification of MLL2 gene targets will expand our understanding of MLL2 biology through identification of gene networks under the control of MLL2 and could reveal how MLL2 is involved in malignant progression of NHL. Furthermore, the SL screen could reveal MLL2 synthetic lethal targets with potential to be exploited as candidate therapeutic targets in MLL2 mutated NHLs. Citation Format: Ryan D. Huff, Maria Mendez-Lago, Ryan D. Morin, David W. Scott, Joseph M. Connors, Randy D. Gascoyne, Marco M. Marra. MLL2 interactions in follicular and diffuse large B-cell lymphoma. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Precision Medicine Series: Synthetic Lethal Approaches to Cancer Vulnerabilities; May 17-20, 2013; Bellevue, WA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2013;12(5 Suppl):Abstract nr A10.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».